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La terapia con LDN: una speranza per chi soffre di malattie auto-immuni e cancro

29 Mag

Di cosa si tratta

La terapia con LDN (Low Dose Naltrexone, Naltrexone a basso dosaggio) rappresenta sicuramente una delle storie affascinanti e di successo della medicina moderna. Perché ha dentro tutto: la genialità e l’umanità di un grande medico, il grande entusiasmo di coloro che la provano perché malati, le dinamiche che muovono gli interessi delle case farmaceutiche e per ultimo il fatto che si tratta proprio di un farmaco vero e proprio e non di un qualche intruglio esoterico. Ma un farmaco creato per tutt’altri motivi da quelli di cui vi parlerò, di scarso successo inizialmente e solo dopo riscoperto casualmente per altre sue caratteristiche terapeutiche.

 

Col termine LDN si intende la terapia con “Naltrexone a basso dosaggio”.

 

Il Naltrexone nacque per curare le tossicodipendenze ma ha finito per essere un grandissimo aiuto (un salvavita in molti casi) per persone con patologie molto diverse dalla tossicodipendenza.

Cominciamo dall’inizio questa affascinante storia nella quale spicca un nome su tutti: quello del Dott Bihari, brillante e umanissimo medico scomparso purtroppo nel 2010.

 

Il Dott Bihari e l’epidemia di AIDS

Il Dott Bihari nacque nel 1931 e si laureò poi ad Harvard nel 1957. Dopo la laurea si specializzò prima in Medicina Interna e poi in Neurologia. Negli anni ’70 cominciò a lavorare nel campo delle tossicodipendenze (da droghe e alcool).

Si trova quindi in prima linea all’inizio degli anni 80 quando comincia l’epidemia mondiale di AIDS. I pazienti (e anche qualche suo amico) muoiono come mosche in quel decennio.

Questa nuova emergenza sanitaria spazza via molti dei suoi pazienti dunque. Pazienti che segue da molti anni con programmi per il recupero delle tossicodipendenze (Metadone).

Non può stare a guardare. Decide quindi di dedicare le sue energie alla lotta all’AIDS.

Nel 1984, intanto, il Dipartimento per la Lotta contro le Droghe terminava lo sviluppo del Naltrexone (N), un farmaco che doveva servire alla cura della dipendenza da eroina. Il suo meccanismo di azione è recettoriale: il N si lega ai recettori degli oppioidi, recettori ai quali si lega anche l’eroina, impedendo così a quest’ultima di esplicare i suoi effetti. Un farmaco cioè creato in laboratorio per bloccare i recettori a cui si lega anche l’eroina.

Cosa succedeva quindi nei pazienti tossicodipendenti dopo l’assunzione di 50 mg di N al mattino? I loro recettori per gli oppioidi venivano “bloccati” e i soggetti non erano più in grado di provare piacere nell’assumere eroina: o meglio, ci voleva veramente tanta eroina per riuscire ad annullare il blocco recettoriale causato dal N.

Appena il farmaco entrò in commercio il Dott Bihari cominciò ad usarlo in alcuni suoi pazienti, ma nessuno di essi riuscì a prenderlo per molto tempo perché esso causava ansia, irritabilitá, depressione. I pazienti non riuscivano a dormire, ed ogni piccolo, insignificante stress, diventava una montagna da scalare. Il N quindi viene quasi subito abbandonato e dimenticato, perché poco utile nella pratica clinica. E ancora oggi queste prime osservazioni legate all’utilizzo clinico rimangono valide.

 

Le endorfine

Il Dott Bihari aveva però partecipato allo sviluppo di questa molecola e conosceva un dettaglio molto, molto importante: il N dato alla dose di 50 mg triplicava la produzione di endorfine. Le endorfine sono degli ormoni i cui effetti i tossicodipendenti cercano di riprodurre quando si fanno di eroina.

Le endorfine alleviano il dolore, alleviano la paura, e ci permettono di affrontare le situazioni stressanti della vita quotidiana.

L’endorfina è un classico ormone “ancestrale”, ovvero un ormone che espletava una funzione fondamentale nelle situazioni di stress che l’uomo paleolitico si trovava ad affrontare. Immaginate di trovarvi di fronte ad un grosso predatore che vuole fare un sol boccone di voi. Il terrore vi assale, ma la produzione di endorfine per fortuna riduce questo terrore e vi permette di agire. Non solo, se rimanete ferito durante la lotta non sentirete il dolore per merito delle endorfine. Inoltre esse sposteranno l’afflusso di sangue ai muscoli e al cervello perché possiate avere maggiore successo nella lotta. Ed infine il vostro sistema immunitario sarà rafforzato affinchè qualora veniate ferito sia più facile guarire e non rischiate di soccombere ad una infezione.

Il Dott Bihari fa quindi 2 + 2. Se le endorfine potenziano il sistema immunitario perché non provare ad utilizzarle per combattere il virus dell’HIV che miete, indisturbato, tante vittime? Perchè non provare ad utilizzare il N per aumentare la produzione delle endorfine nei malati di AIDS?

“Il N é proprio la molecola che manda le endorfine alle stelle potenziando il sistema immunitario”, pensa Bihari, “che possa essere usato per combattere il mortale virus del momento?”

Il Dott Bihari misura le endorfine nei pazienti con AIDS e scopre che esse sono inferiori al normale: forse quello che sta pensando ha un senso, quindi. L’ormone che ai malati di AIDS serve di più e proprio l’ormone che a loro manca.

Ma come fare a dare il N a questi pazienti senza che sperimentino tutti gli effetti negativi che avevano portato all’abbandono dell’uso di questo farmaco nei tossicodipendenti? Come avere la botte piena e la moglie ubriaca?

Il Dott Bihari doveva quindi scoprire quale è la dose minima che non provoca effetti collaterali ma allo stesso tempo aumenta la produzione di endorfine. Cominciò a dare dosi diverse di N a questi malati per vedere quale dose portasse ad un aumento della produzione di endorfine senza gli sgradevoli effetti collaterali. Provò quindi vari dosaggi: provò con 50 mg, con 10 mg, con 5 mg, e finalmente anche con 3 mg. Bingo! Anche prendendo solo 3 mg l’aumento delle endorfine (del 300%!) era identico a quello ottenuto con dosi più alte (50 mg). Con 3 mg si avevano tutti gli effetti positivi del N eliminando quelli negativi.

Inoltre il Dott Bihari dava il farmaco alla sera perché il 90% della produzione di endorfine avviene la notte e precisamente tra le 2 e le 4 del mattino. Con dosi piccole, inoltre, l’effetto del N era già quasi del tutto scomparso dopo 3 ore (quindi mentre il paziente ancora dormiva) mentre l’effetto di potenziamento della produzione di endorfine durava per tutto il giorno successivo.

 

Il primo trial clinico

Visto il successo ottenuto il Dott Bihari vuole verificare scientificamente se le endorfine aiutano veramente i pazienti di AIDS. Crea quindi una fondazione che raccoglie un milione di dollari e fa partire quindi il primo trial clinico sui pazienti con AIDS divisi in due gruppi: chi prendeva il N al dosaggio di 3 mg e chi prendeva il placebo (ovviamente i pazienti non sapevano cosa stavano prendendo).

Dopo 9 mesi le cose risultarono abbastanza chiare: nel gruppo che usava il N c’erano meno morti e meno infezioni opportunistiche (che sono una delle principali cause di morte nei pazienti con AIDS). Anche il sistema immunitario in questi pazienti funzionava meglio: i linfociti T-Helpers diminuivano meno che nei pazienti dell’altro gruppo.

Nei mesi in cui é impegnato nel trial il Dott Bihari legge uno studio sui topi e scopre che quelli che erano malati di linfoma avevano risposto bene alla somministrazione di una beta endorfina. L’autore dello studio commentava che l’effetto delle endorfine era probabilmente legato ai recettori degli oppioidi che si trovavano nelle cellule cancerose. Una sola dose di endorfine era sufficiente a modificare le cellule cancerose che quando venivano re-iniettate in topi sani in metà dei casi non “attecchivano” e non si aveva il tumore ed in metà dei casi il tumore, pur attecchendo, si sviluppava in maniera molto meno aggressiva e pericolosa (a questo studio ne sono poi seguiti negli anni successivi che dimostravano gli stessi risultati in molte altre forme tumorali. Altri studi hanno poi dimostrato che i pazienti con tumore hanno i livelli di endorfine ridotti, proprio come i malati di AIDS).

Sono seguiti alcuni studi negli anni in cui circa una almeno una quindicina di casi di tumore sono stati tenuti “a bada” in modo documentato con la terapia con LDN.

La bassa dose di Naltrexone (si va da 1 a 4,5 mg in genere) funziona stimolando il corpo a produrre più endorfine, la qual cosa é simile ad una terapia fatta ricevendo dall’esterno le endorfine. Le endorfine nei topi, ad esempio, agiscono o riducendo il numero di casi di tumore che si hanno a seguito della iniezione di cellule cancerose oppure riducendo la gravità del tumore stesso. Questo vale per qualsiasi tipo di tumore procurato ai topi.

Le endorfine agiscono probabilmente sia combattendo direttamente il tumore che attraverso la modulazione del sistema immunitario; agiscono causando il “suicidio” della cellula tumorale. Proprio come la chemioterapia, con la differenza che le endorfine sono sostanze naturali che già possediamo e quindi non così tossiche come la chemioterapia. Le endorfine sono gli ormoni più carenti e nello stesso tempo più utilei nei malati di cancro (per inciso, un altro ottimo modo di aumentare la quantità di endorfine é l’attività fisica molto intensa ma di breve durata, come “gli sprint di Tabata” che durano 4 min).

 

Meccanismo di azione

il meccanismo di azione del N é molto semplice. Esso agisce bloccando i recettori per gli oppiacei a livello ipotalamico. Sono quei recettori a cui si legano le endorfine. L’ipotalamo interpreta questa cosa come una mancanza di endorfine (“perché i miei recettori non vengono attivati? Forse mancano le endorfine..”) e aumenta la produzione di endorfine nel tentativo di attivare questi recettori. In pratica con una molecola sintetica e con un piccolo trucco (il blocco dei recettori) riusciamo a far produrre al corpo delle sostanze molto utili soprattutto quando si é malati.

La dose di farmaco così piccola é fondamentale per ottenere l’effetto sperato senza effetti collaterali significativi. Quei pochi mg hanno una durata d’azione di qualche ora e quando ci svegliamo la mattina (il N si prende la sera tardi) i nostri recettori sono di nuovo attivi e pronti a funzionare. Ma intanto la potenziata produzione di endorfine va avanti per tutto il giorno (l’emivita delle encefaline é di 20 ore). A dose piena (50 mg) avremmo avuto gli effetti collaterali che abbiamo visto prima nei tossicodipendenti e i recettori sarebbero rimasti bloccati per molte più ore.

In quali patologie si usa la terapia con LDN?

Il dott. Bihari sosteneva che questa terapia poteva essere utile in 3 casi: nei tumori, nelle malattie autoimmuni e nell’AIDS. Perché sono le patologie in cui una modulazione positiva del sistema immunitario (ottenuta dall’incremento di endorfine) é tra le chiavi del successo terapeutico.

Ma non solo, il Dr Bihari riteneva che fosse utile anche nelle infezioni croniche: tubercolosi, herpes genitalis, la malattia di Lyme.

Altri clinici hanno trovato degli effetti positivi nella cura delle malattie neuro-degenerative e dell’autismo.

I pazienti hanno preparato questa lista di malattie che possono giovarsi del LDN:

http://honestmedicine.typepad.com/LDN%20CONDITIONS-ConditionswhereLDNcouldbeofbenefit.pdf

 

Perchè non ne sapevo nulla se funziona cosi bene?

Il N é un farmaco generico, di basso costo. Il suo uso é stato approvato per le patologie riportate nel bugiardino (tossicodipendenze) a certi dosaggi (50 mg al giorno). Non é proibito (a certe condizioni) utilizzare un farmaco per scopi diversi da quelli riportati nel bugiardino (utilizzo “off-label). Ma le case farmaceutiche non possono pubblicizzare un utilizzo diverso da quello del bugiardino e per avere l’autorizzazione dalla FDA per uso diverso sono necessari dei trials clinici che costano milioni e milioni di dollari.

In pratica non conviene a nessuno studiarlo a fondo.

Sono stati i pazienti che nel corso degli anni hanno cercato di finanziare diversi trials clinici per dimostrare che a dosi molto ridotte il N ha una grande efficacia clinica per un grande numero di patologie.

Ecco spiegato il perché il LDN non interessa alle grandi case farmaceutiche: costa poco, richiede grandi investimenti per ottenere l’autorizzazione dalla FDA, ed in ogni caso non se ne può avere l’esclusività perché chiunque potrebbe comprare le compresse generiche contenenti 50 mg per poi ottenere facilmente i dosaggi molto più bassi desiderati.

 

Trials Clinici

Nonostante lo scarso interesse delle case farmaceutiche i pazienti hanno spinto e finanziato diversi trials clinici che sono serviti a dimostrare le potenzialità terapeutiche del LDN. Perchè è questa la cosa straordinaria della terapia con LDN. Non vi sono interessi commerciali a spingere questo farmaco (la terapia per un mese costa poche decine di euro) ma il tam tam dei pazienti che lo hanno provato. Sono oramai migliaia e migliaia le persone che tutti i giorni ne parlano su internet e lo usano: ed è il loro entusiasmo ad avere portato ai diversi dei trial che ora citerò.

 

Ecco i più importanti

 

Anno 2003

In questo studio fatto su pazienti con colon irritabile l’uso di LDN ha portato ad un aumento del 140% dei giorni passati senza alcun dolore. Migliorata anche tutta la dinamica intestinale (feci, evacuazioni ect ect). Ben tollerato dai pazienti.

 

http://files.shareholder.com/downloads/PTIE/0x0x176563/0c7780aa-c4f0-481a-8a1d-e9713fc064c8/PTIE_News_2003_10_15_General.pdf

 

(Patients taking PTI-901 reported over 140% increase in number of pain-free days at week 4 compared to baseline (N=42). Clinical improvements in bowel urgency, stool consistency and number of stools per day were also reported at week 4 in both genders. PTI-901 was well tolerated by all patients during the entire treatment period.)

 

 

Anno 2005

In questo studio sulla sclerosi multipla l’autore scrive: “C’è una schiacciante evidenza aneddotica (riportata dai pazienti e medici non in studi controllati, n.d.t.) che la LDN non solo previene le ricadute nella SM ma anche riduce la progressione della malattia”.

Med Hypotheses. 2005;64(4):721-4.

Low dose naltrexone therapy in multiple sclerosis.

Agrawal YP.

Abstract

The use of low doses of naltrexone for the treatment of multiple sclerosis (MS) enjoys a worldwide following amongst MS patients. There is overwhelming anecdotal evidence, that in low doses naltrexone not only prevents relapses in MS but also reduces the progression of the disease. It is proposed that naltrexone acts by reducing apoptosis of oligodendrocytes. It does this by reducing inducible nitric oxide synthase activity. This results in a decrease in the formation of peroxynitrites, which in turn prevent the inhibition of the glutamate transporters. Thus, the excitatory neurotoxicity of glutamate on neuronal cells and oligodendrocytes via activation of the alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic acid class of glutamate receptor is prevented. It is crucial that the medical community respond to patient needs and investigate this drug in a clinical trial.

 

Anno 2007

In questo studio sul Morbo di Crohn gli autori concludono: “La terapia con LDN nei pazienti con Crohn attivo appare sicura ed efficace.”

 

Am J Gastroenterol. 2007 Apr;102(4):820-8. Epub 2007 Jan 11.

Low-dose naltrexone therapy improves active Crohn’s disease.

Smith JP1, Stock H, Bingaman S, Mauger D, Rogosnitzky M, Zagon IS.

OBJECTIVES:

Endogenous opioids and opioid antagonists have been shown to play a role in healing and repair of tissues. In an open-labeled pilot prospective trial, the safety and efficacy of low-dose naltrexone (LDN), an opioid antagonist, were tested in patients with active Crohn’s disease.

METHODS:

Eligible subjects with histologically and endoscopically confirmed active Crohn’s disease activity index (CDAI) score of 220-450 were enrolled in a study using 4.5 mg naltrexone/day. Infliximab was not allowed for a minimum of 8 wk prior to study initiation. Other therapy for Crohn’s disease that was at a stable dose for 4 wk prior to enrollment was continued at the same doses. Patients completed the inflammatory bowel disease questionnaire (IBDQ) and the short-form (SF-36) quality of life surveys and CDAI scores were assessed pretreatment, every 4 wk on therapy and 4 wk after completion of the study drug. Drug was administered by mouth each evening for a 12-wk period.

RESULTS:

Seventeen patients with a mean CDAI score of 356 +/- 27 were enrolled. CDAI scores decreased significantly (P= 0.01) with LDN, and remained lower than baseline 4 wk after completing therapy. Eighty-nine percent of patients exhibited a response to therapy and 67% achieved a remission (P < 0.001). Improvement was recorded in both quality of life surveys with LDN compared with baseline. No laboratory abnormalities were noted. The most common side effect was sleep disturbances, occurring in seven patients.

CONCLUSIONS:

LDN therapy appears effective and safe in subjects with active Crohn’s disease. Further studies are needed to explore the use of this compound.

 

Anno 2008

In questo studio su pazienti con Sclerosi Multipla (nella forma PPMS) gli autori affermano: “Solo un paziente ha visto peggiorare la sintomatologia dopo sei mesi di terapia con LDN”. E concludono: “La terapia con LDN è sicura e ben tollerata nei pazienti con PPMS.”

Gironi M, Martinelli-Boneschi F, Sacerdote P, Solaro C, Zaffaroni M, Cavarretta R, Moiola L, Bucello S, Radaelli M, Pilato V, Rodegher M, Cursi M, Franchi S, Martinelli V, Nemni R, Comi G, Martino G.

Institute of Experimental Neurology (INSPE) and Department of Neurology, San Raffaele Scientific Institute, Via Olgettina 58, Milan, Italy; Fondazione Don Carlo Gnocchi, IRCCS, Milan, Italy.

Abstract: A sixth month phase II multicenter-pilot trial with a low dose of the opiate antagonist Naltrexone (LDN) has been carried out in 40 patients with primary progressive multiple sclerosis (PPMS). The primary end points were safety and tolerability. Secondary outcomes were efficacy on spasticity, pain, fatigue, depression, and quality of life. Clinical and biochemical evaluations were serially performed. Protein concentration of beta-endorphins (BE) and mRNA levels and allelic variants of the mu-opiod receptor gene (OPRM1) were analyzed. Five dropouts and two major adverse events occurred. The remaining adverse events did not interfere with daily living. Neurological disability progressed in only one patient. A significant reduction of spasticity was measured at the end of the trial. BE concentration increased during the trial, but no association was found between OPRM1 variants and improvement of spasticity. Our data clearly indicate that LDN is safe and well tolerated in patients with PPMS.

 

Anno 2009

In questo studio sulla Fibromialgia gli autori concludono: “La terapia con LDN nei pazienti con Fibromialgia appare sicura, efficace, altamente tollerabile e poco costosa.”

http://www.rsds.org/pdfsall/Younger_LowDoseNaltrexone.pdf

Pain Med. 2009 May-Jun;10(4):663-72. doi: 10.1111/j.1526-4637.2009.00613.x. Epub 2009 Apr 22.

Fibromyalgia symptoms are reduced by low-dose naltrexone: a pilot study.

Younger J1, Mackey S.

Abstract

OBJECTIVE:

Fibromyalgia is a chronic pain disorder that is characterized by diffuse musculoskeletal pain and sensitivity to mechanical stimulation. In this pilot clinical trial, we tested the effectiveness of low-dose naltrexone in treating the symptoms of fibromyalgia.

DESIGN:

Participants completed a single-blind, crossover trial with the following time line: baseline (2 weeks), placebo (2 weeks), drug (8 weeks), and washout (2 weeks).

PATIENTS:

Ten women meeting criteria for fibromyalgia and not taking an opioid medication.

INTERVENTIONS:

Naltrexone, in addition to antagonizing opioid receptors on neurons, also inhibits microglia activity in the central nervous system. At low doses (4.5 mg), naltrexone may inhibit the activity of microglia and reverse central and peripheral inflammation.

OUTCOME MEASURES:

Participants completed reports of symptom severity everyday, using a handheld computer. In addition, participants visited the lab every 2 weeks for tests of mechanical, heat, and cold pain sensitivity.

RESULTS:

Low-dose naltrexone reduced fibromyalgia symptoms in the entire cohort, with a greater than 30% reduction of symptoms over placebo. In addition, laboratory visits showed that mechanical and heat pain thresholds were improved by the drug. Side effects (including insomnia and vivid dreams) were rare, and described as minor and transient. Baseline erythrocyte sedimentation rate predicted over 80% of the variance in drug response. Individuals with higher sedimentation rates (indicating general inflammatory processes) had the greatest reduction of symptoms in response to low-dose naltrexone.

CONCLUSIONS:

We conclude that low-dose naltrexone may be an effective, highly tolerable, and inexpensive treatment for fibromyalgia.

 

Anno 2009

In questo studio abbiamo la straordinaria descrizione di 4 casi (3+1) di soggetti ammalati di tumore al pancreas curati con la terapia LDN + acido lipoico. Ricordo che il tumore al pancreas è uno di quelli con la prognosi peggiore.

Integr Cancer Ther. 2009 Dec;8(4):416-22. doi: 10.1177/1534735409352082.

Revisiting the ALA/N (alpha-lipoic acid/low-dose naltrexone) protocol for people with metastatic and nonmetastatic pancreatic cancer: a report of 3 new cases.

Berkson BM1, Rubin DM, Berkson AJ.

Abstract

The authors, in a previous article, described the long-term survival of a man with pancreatic cancer and metastases to the liver, treated with intravenous alpha-lipoic acid and oral low-dose naltrexone (ALA/N) without any adverse effects. He is alive and well 78 months after initial presentation. Three additional pancreatic cancer case studies are presented in this article. At the time of this writing, the first patient, GB, is alive and well 39 months after presenting with adenocarcinoma of the pancreas with metastases to the liver. The second patient, JK, who presented to the clinic with the same diagnosis was treated with the ALA/N protocol and after 5 months of therapy, PET scan demonstrated no evidence of disease. The third patient, RC, in addition to his pancreatic cancer with liver and retroperitoneal metastases, has a history of B-cell lymphoma and prostate adenocarcinoma. After 4 months of the ALA/N protocol his PET scan demonstrated no signs of cancer. In this article, the authors discuss the poly activity of ALA: as an agent that reduces oxidative stress, its ability to stabilize NF(k)B, its ability to stimulate pro-oxidant apoptosic activity, and its discriminative ability to discourage the proliferation of malignant cells. In addition, the ability of lowdose naltrexone to modulate an endogenous immune response is discussed. This is the second article published on the ALA/N protocol and the authors believe the protocol warrants clinical trial.

 

Anno 2010

In questo studio sulla Sclerosi Multipla gli autori concludono: “La terapia con LDN nei pazienti con SM migliora la qualità della vita, il dolore, e i deficit neurologici.”

Pilot trial of low dose naltrexone and quality of life in MS

Bruce A.C. Cree, Elena Kornyeyeva, Douglas S. Goodin

Multiple Sclerosis Center at UCSF

Abstract

Objective:

To evaluate the efficacy of 4.5 mg nightly naltrexone on the quality of life of multiple sclerosis patients.

Methods:

This single center, double-masked, placebo-controlled, crossover studied evaluated the efficacy of eight weeks of treatment with 4.5 mg nightly naltrexone (Low dose naltrexone or LDN) on self reported quality of life of MS patients.

Results:

80 subjects with clinically definite multiple sclerosis were enrolled and 60 subjects completed the trial. 10 withdrew before completing the first trial period: 8 for personal reasons, 1 for a non-MS related adverse event and 1 for perceived benefit. Database management errors occurred in 4 other subjects and quality of life surveys were incomplete in 6 subjects for unknown reasons. The high rate of subject dropout and data management errors substantially reduced the trial’s statistical power. LDN was well tolerated and serious adverse events did not occur. LDN was associated with significant improvement on the following mental health quality of life measures: a 3.3 point improvement on the Mental Component Summary score of the SF-36 (P=.04), a 6 point improvement on the Mental Health Inventory (P<.01), a 1.6 point improvement on the Pain Effects Scale (P=.04) and a 2.4 point improvement on the Perceived Deficits Questionnaire (P=.05).

Multiple Sclerosis. 2008 Sep;14(8):1076-83.

A pilot trial of low-dose naltrexone in primary progressive multiple sclerosis.

 

Anno 2011

In questo studio su pazienti con AIDS gli autori concludono: “I risultati evidenziano il potenziale teraputico della terapia con LDN nei primi stadi della malattia HIV+”.

1) Journal of AIDS and HIV Research Vol. 3(10), pp. 180-188, October 2011

Single cohort study of the effect of low dose naltrexone on the evolution of immunological, virological and clinical state of HIV+ adults in Mali

Abdel K. TRAORE, Oumar THIERO, Sounkalo DAO, Fadia F. C. KOUNDE, Ousmane FAYE, Mamadou CISSE, Jaquelyn B. McCANDLESS, Jack M. ZIMMERMAN, Karim COULIBALY, Ayouba DIARRA, Mamadou S. KEITA, Souleymane DIALLO, Ibrahima G. TRAORE and Ousmane KOITA

To implement an immuno-regulatory approach for reducing or preventing the onset of AIDS symptoms in HIV+ individuals a single prospective cohort study was conducted to evaluate the effect of low-dose naltrexone (LDN) on HIV infected, asymptomatic, otherwise untreated Mali adults with CD4 levels between 350 and 600 cell/mm3. We measured changes in CD4 count, CD4%, BMI, hemoglobin, viral load, interferon alpha, and standard chemistry panel five times over a nine-month period. Linear regression mixed models were used with maximum likelihood as the estimation method for repeated measures on subjects.

Of 55 subjects followed, 71% completed the full program without indications of clinical AIDS symptoms, side effects or enough loss of CD4 count to warrant initiation of ART medication. The decrease of CD4 count was marginally significant over the full testing period (p=.066) and became significant as the cohort aged (37.73 cells/mm3 with p=0.027 and 52.94 cells/mm3 with p=0.003, respectively, at six and nine months). In contrast, the estimated mean CD4% did not show significant decrease over the entire study (p=0.842). No other covariates were associated significantly with the results. These findings support the therapeutic potential of LDN in treating HIV+ in its early stages and suggest further studies are indicated.

 

 

2) Journal of AIDS and HIV Research Vol. 3(10), pp. 189-198, October 2011

Impact of low dose naltrexone (LDN) on antiretroviral therapy (ART) treated HIV+ adults in Mali: A single blind randomized clinical trial

Abdel K. TRAORE, Oumar THIERO, Sounkalo DAO, Fadia F. C. KOUNDE, Ousmane FAYE, Mamadou CISSE, Jaquelyn B. McCANDLESS, Jack M. ZIMMERMAN, Karim COULIBALY, Ayouba DIARRA, Mamadou S. KEITA, Souleymane DIALLO, Ibrahima G. TRAORE and Ousmane KOITA

To implement an immuno-regulatory approach for reducing or preventing the onset of AIDS symptoms in HIV+ individuals we conducted a single blind nine-month randomized clinical trial to evaluate the impact of low-dose naltrexone (LDN) on asymptomatic HIV+ Mali adults undergoing antiretroviral (ART) treatment with CD4 counts below 350 cell/mm3. We measured differences between groups in CD4 count, CD4%, hemoglobin, viral load, interferon alpha, and standard chemistry panel five times during the clinical period. The random mixed model and restricted maximum likelihood method for estimating slopes for repeated measures on subjects were used to predict CD4 counts and CD4%.

The improvement in CD4 count in the treatment group (51 subjects) was significantly greater than the control group (49 subjects) at 6 months (p = 0.041) and marginally at 9 months (p = 0.067). Improvement in CD4% in the treatment group also was observed throughout the clinical period but these increases were not significant relative to the control group. Since, for this period of time, the combination of LDN + ART appears to be more effective in increasing CD4 count, and since LDN is inexpensive, easy to administer and without side effects, further exploration of LDN together with ARV treatment is recommended.

 

Anno 2011

In questo studio su pazienti con Crohn gli autori affermano: “La terapia con LDN migliora la clinica e riduce l’attività infiammatoria in pazienti con Crohn (con la forma moderata-severa) rispetto al placebo”.

 Therapy with the Opioid Antagonist Naltrexone Promotes Mucosal Healing in Active Crohn’s Disease: A Randomized Placebo-Controlled Trial.

Smith JP, Bingaman SI, Ruggiero F, Mauger DT, Mukherjee A, McGovern CO, Zagon IS.

Department of Medicine, The Pennsylvania State University, College of Medicine, GI Medicine H-045, 500 University Drive, Hershey, PA, 17033, USA, jsmith2@psu.edu.

BACKGROUND: Endogenous opioid peptides have been shown to play a role in the development and/or perpetuation of inflammation. We hypothesize that the endogenous opioid system is involved in inflammatory bowel disease, and antagonism of the opioid-opioid receptor will lead to reversal of inflammation.

AIMS: A randomized double-blind placebo-controlled study was designed to test the efficacy and safety of an opioid antagonist for 12 weeks in adults with active Crohn’s disease.

METHODS: Forty subjects with active Crohn’s disease were enrolled in the study. Randomized patients received daily oral administration of 4.5-mg naltrexone or placebo. Providers and patients were masked to treatment assignment. The primary outcome was the proportion of subjects in each arm with a 70-point decline in Crohn’s Disease Activity Index score (CDAI). The secondary outcome included mucosal healing based upon colonoscopy appearance and histology.

RESULTS: Eighty-eight percent of those treated with naltrexone had at least a 70-point decline in CDAI scores compared to 40% of placebo-treated patients (p = 0.009). After 12 weeks, 78% of subjects treated with naltrexone exhibited an endoscopic response as indicated by a 5-point decline in the Crohn’s disease endoscopy index severity score (CDEIS) from baseline compared to 28% response in placebo-treated controls (p = 0.008), and 33% achieved remission with a CDEIS score <6, whereas only 8% of those on placebo showed the same change. Fatigue was the only side effect reported that was significantly greater in subjects receiving placebo.

CONCLUSIONS: Naltrexone improves clinical and inflammatory activity of subjects with moderate to severe Crohn’s disease compared to placebo-treated controls. Strategies to alter the endogenous opioid system provide promise for the treatment of Crohn’s disease.

 

Anno 2012

In questo studio su bambini affetti da Morbo di Crohn gli autori concludono: “La terapia con LDN sembra sicura nei bambini affetti da Morbo di Crohn e può ridurre l’attività della malattia”.

J Clin Gastroenterol. 2012 Nov 21.

Safety and Tolerability of Low-dose Naltrexone Therapy in Children With Moderate to Severe Crohn’s Disease: A Pilot Study.

Smith JP, Field D, Bingaman SI, Evans R, Mauger DT.

Departments of *Medicine †Pediatrics ‡Public Health Sciences, College of Medicine, Pennsylvania State University, Hershey, PA.

BACKGROUND: There is an unmet need for safe and effective medicines to treat children with Crohn’s disease. Recently, investigations have shown an association between endogenous opioid peptides and inflammatory cells.

AIMS: The aims of this study were to evaluate the safety and tolerability of an opioid antagonist, naltrexone, in children with moderate to severe Crohn’s disease.

METHODS: A pilot clinical trial was conducted in children with moderate to severe Crohn’s disease. Fourteen subjects with a mean age of 12.3 years (range, 8 to 17 y) were enrolled. Children were randomized to placebo or naltrexone (0.1 mg/kg) orally for 8 weeks followed by open-labeled treatment with 8 additional weeks of naltrexone. Safety and toxicity were monitored by physical examinations and blood chemistries. Clinical activity was assessed by the Pediatric Crohn’s Disease Activity Index (PCDAI) and Quality of life was monitored by the Impact III survey.

RESULTS: Oral naltrexone was well tolerated without any serious adverse events in children with moderate to severe Crohn’s disease. PCDAI scores significantly decreased from pretreatment values (34.2±3.3) with an 8-week course of naltrexone therapy (21.7±3.9) (P=0.005). Twenty-five percent of those treated with naltrexone were considered in remission (score ≤10) and 67% had improved with mild disease activity (decrease in PCDAI score by at least 10 points) at the end of the study. Systemic and social quality of life improved with naltrexone treatment (P=0.035).

CONCLUSIONS: Naltrexone therapy seems safe with limited toxicity when given to children with Crohn’s disease and may reduce disease activity.

 

Anno 2013

Gli autori di questo studio sulla Fibromialgia concludono: “La terapia con LDN ha un impatto benefico e specifico nei pazienti con Fibromialgia. Il farmaco si trova facilmente, costa poco, è sicuro e ben tollerato.”

Arthritis Rheum. 2013 Feb;65(2):529-38. doi: 10.1002/art.37734.

Low-dose naltrexone for the treatment of fibromyalgia: findings of a small, randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover trial assessing daily pain levels.

Younger J1, Noor N, McCue R, Mackey S.

Abstract

OBJECTIVE:

To determine whether low dosages (4.5 mg/day) of naltrexone reduce fibromyalgia severity as compared with the nonspecific effects of placebo. In this replication and extension study of a previous clinical trial, we tested the impact of low-dose naltrexone on daily self-reported pain. Secondary outcomes included general satisfaction with life, positive mood, sleep quality, and fatigue.

METHODS:

Thirty-one women with fibromyalgia participated in the randomized, double-blind, placebo-controlled, counterbalanced, crossover study. During the active drug phase, participants received 4.5 mg of oral naltrexone daily. An intensive longitudinal design was used to measure daily levels of pain.

RESULTS:

When contrasting the condition end points, we observed a significantly greater reduction of baseline pain in those taking low-dose naltrexone than in those taking placebo (28.8% reduction versus 18.0% reduction; P = 0.016). Low-dose naltrexone was also associated with improved general satisfaction with life (P = 0.045) and with improved mood (P = 0.039), but not improved fatigue or sleep. Thirty-two percent of participants met the criteria for response (defined as a significant reduction in pain plus a significant reduction in either fatigue or sleep problems) during low-dose naltrexone therapy, as contrasted with an 11% response rate during placebo therapy (P = 0.05). Low-dose naltrexone was rated equally tolerable as placebo, and no serious side effects were reported.

CONCLUSION:

The preliminary evidence continues to show that low-dose naltrexone has a specific and clinically beneficial impact on fibromyalgia pain. The medication is widely available, inexpensive, safe, and well-tolerated. Parallel-group randomized controlled trials are needed to fully determine the efficacy of the medication.

 

Anno 2014

In questo studio su pazienti con Carcinoma avanzato la terapia con LDN è stata eseguita associando anche l’acido lipoico e l’idrossicitrato.

Gli autori concludono: “Questi risultati molto preliminari suggeriscono la mancanza di tossicità e la probabile efficacia di questo trattamento nei pazienti con carcinoma avanzato resistente alla chemioterapia. Questi risultati sono in linea con i dati che si hanno sugli animali. Ci vuole a questo punto un trial randomizzato.”

Anticancer Res. 2014 Feb;34(2):973-80.

Metabolic treatment of cancer: intermediate results of a prospective case series.

Schwartz L1, Buhler L, Icard P, Lincet H, Steyaert JM.

Abstract

BACKGROUND:

The combination of hydroxycitrate and lipoic acid has been demonstrated by several laboratories to be effective in reducing murine cancer growth.

PATIENTS AND METHODS:

All patients had failed standard chemotherapy and were offered only palliative care by their referring oncologist. Karnofsky status was between 50 and 80. Life expectancy was estimated to be between 2 and 6 months. Ten consecutive patients with chemoresistant advanced metastatic cancer were offered compassionate metabolic treatment. They were treated with a combination of lipoic acid at 600 mg i.v. (Thioctacid), hydroxycitrate at 500 mg t.i.d. (Solgar) and low-dose naltrexone at 5 mg (Revia) at bedtime. Primary sites were lung carcinoma (n=2), colonic carcinoma (n=2), ovarian carcinoma (n=1), esophageal carcinoma (n=1), uterine sarcoma (n=1), cholangiocarcinoma (n=1), parotid carcinoma (n=1) and unknown primary (n=1). The patients had been heavily pre-treated. One patient had received four lines of chemotherapy, four patients three lines, four patients two lines and one patient had received radiation therapy and chemotherapy. An eleventh patient with advanced prostate cancer resistant to hormonotherapy treated with hydroxycitrate, lipoic acid and anti-androgen is also reported.

RESULTS:

One patient was unable to receive i.v. lipoic acid and was switched to oral lipoic acid (Tiobec). Toxicity was limited to transient nausea and vomiting. Two patients died of progressive disease within two months. Two other patients had to be switched to conventional chemotherapy combined with metabolic treatment, one of when had a subsequent dramatic tumor response. Disease in the other patients was either stable or very slowly progressive. The patient with hormone-resistant prostate cancer had a dramatic fall in Prostate-Specific Antigen (90%), which is still decreasing.

CONCLUSION:

These very primary results suggest the lack of toxicity and the probable efficacy of metabolic treatment in chemoresistant advanced carcinoma. It is also probable that metabolic treatment enhances the efficacy of cytotoxic chemotherapy. These results are in line with published animal data. A randomized clinical trial is warranted.

 

Elenco completo delle patologie che potrebbero giovarsi del LDN

Le patologie in cui i pazienti riferiscono aver riportato un giovamento non si limitano però a quelle citate nei lavori scientifici.

Qui potete trovare una lista esaustiva, come ho detto sopra, compilata dai pazienti.

http://honestmedicine.typepad.com/LDN%20CONDITIONS-ConditionswhereLDNcouldbeofbenefit.pdf

 

 

Conclusione

Credo di avere dato un panoramica della potenzialità di questo trattamento che ha 4 caratteristiche importanti:

1) Costa poco.

2) Non ha effetti collaterali significativi.

3) Ci sono molte possibilità (se avete la malattia “giusta”) che possa aiutarvi a migliorare i sintomi e la qualita della vita, qualche volta in maniera clamorosa.

4) Non è sponsorizzato da case farmaceutiche. Sono i pazienti che lo spingono e lo consigliano.

 

Se volete saperne di più potete scrivermi a questa mail andluchi@tin.it

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